2021年美国癌症研究协会（AACR）年会发布CHRONOS-3研究最新结果
- 与利妥昔单抗+安慰剂相比，copanlisib是首个也是唯一一个在复发性惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）患者中联合利妥昔单抗表现出广泛且优越疗效的PI3K抑制剂
- ŸIII期临床试验CHRONOS-3显示，copanlisib和利妥昔单抗联用可使iNHL患者的疾病进展或死亡风险降低48%
- Ÿ在所有预先指定的iNHL亚型中均观察到疾病进展或死亡的风险大幅降低
- ŸCopanlisib和利妥昔单抗联合疗法的不良事件（AE）特征是可控的，并且与先前关于copanlisib和利妥昔单抗用作单药疗法的数据基本一致
- Ÿ拜耳正在与世界各地的监管部门讨论来自CHRONOS-3的数据
III期随机、双盲、安慰剂对照研究CHRONOS-3的结果表明，copanlisib——唯一的泛I类磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂和利妥昔单抗联合疗法可使复发性惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）患者在无进展生存期（PFS）方面获益。与安慰剂+利妥昔单抗相比，copanlisib和利妥昔单抗联合疗法使患者的疾病进展或死亡风险降低了48%（HR=0.52，p=0.000002），并改善了无进展生存期（中位PFS：21.5个月 vs. 13.8个月）。在所有预先指定的iNHL亚型中均观察到疾病进展或死亡的风险大幅降低，所涉亚型包括滤泡性淋巴瘤（FL；HR=0.580）、边缘区淋巴瘤（MZL；HR=0.475）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL；HR=0.243）和淋巴浆细胞样淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM；HR=0.443）。联合疗法的不良事件（AE）特征与先前发表的联合用药单个成分的数据基本一致，未发现新的安全信号。该数据将于4月10日在线上召开的2021年美国癌症研究协会年会的临床试验全体大会上发表，并同时发表于国际医学期刊《柳叶刀肿瘤学》。
得益于加速审批通道，copanlisib已在美国获批为单药疗法，用于治疗至少接受过两次系统治疗的复发性滤泡性淋巴瘤（FL）的成年患者。该适应症的持续批准取决于确证性研究中对临床获益的验证和描述。
意大利博洛尼亚大学血液学和医学肿瘤学研究所的Pier Luigi Zinzani博士指出：“CHRONOS-3研究的数据标志着iNHL治疗模式获得了翘首以盼的进步。Copanlisib和利妥昔单抗联合疗法显著降低死亡风险，这是解决复发患者未满足需求的关键。”
拜耳肿瘤开发负责人兼高级副总裁Scott Z. Fields博士指出：“与利妥昔单抗+安慰剂相比，copanlisib是首个与利妥昔单抗联用，对复发性iNHL患者所有预先指定的亚型都显示出广泛和优越的疗效并具有可控安全性的PI3K抑制剂。除了在CHRONOS-3研究中观察到的优越疗效外，与现有口服PI3K抑制剂相关的治疗限制性副作用，如重度胃肠道毒性和免疫介导的事件，在copanlisib和利妥昔单抗联用时并不常见。拜耳致力于将患者的需求放在首位，并提供创新的治疗方案，这些数据突出了copanlisib和利妥昔单抗作为治疗这些患者的新策略的潜力，我们期待着推进监管讨论。”
AACR年会上将公布的其他CHRONOS-3研究数据
除PFS主要终点外，还将公布次要终点总缓解率（ORR）和完全缓解率（CRR）的数据。Copanlisib和利妥昔单抗联合疗法的ORR为80.8%，其中33.9%的患者病情实现完全缓解（CR）。而利妥昔单抗+安慰剂的ORR为47.7%，完全缓解（CR）的患者占14.6%。
在纳入试验的复发性iNHL患者中，60%患有FL、20.7%患有MZL、10.9%患有SLL、8.3%患有LPL/WM。于AACR年会上公布并发表于《柳叶刀肿瘤学》的进一步亚型分析表明，copanlisib和利妥昔单抗联合疗法可显著改善所有预先指定的iNHL亚型的临床反应。与利妥昔单抗单药疗法相比，接受copanlisib和利妥昔单抗联合疗法的患者也显示出早期和持久的临床获益。
在接受copanlisib和利妥昔单抗联合治疗的非霍奇金淋巴瘤患者中，观察到发生率超过20%的所有等级的治疗中出现的不良事件（TEAE）包括：高血糖症（69.4%）和高血压（49.2%）[两者均与注射相关，为一过性且可控制]，以及腹泻（33.6%）、中性粒细胞减少症（20.8%）、恶心（22.5%）和发热（20.5%）。对于copanlisib+利妥昔单抗和利妥昔单抗+安慰剂，CHRONOS-3研究中因所有等级TEAE而终止研究的患者比例分别为32%和8%，这与先前发表的copanlisib和利妥昔单抗单药疗法的安全性一致，并且表明copanlisib可与利妥昔单抗联合用于治疗复发性iNHL患者，而不会影响单个产品的总体安全性。
关于CHRONOS-3研究
CHRONOS-3研究（NCT02367040）1是一项III期随机、双盲、安慰剂对照研究，共入组458例患者。该研究评价了copanlisib+利妥昔单抗与安慰剂+利妥昔单抗治疗既往接受至少一线或多线治疗的复发性惰性NHL患者的疗效和安全性。患者以2:1的比例进行随机分组。试验中纳入的组织学亚型包括：滤泡性淋巴瘤（FL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、淋巴浆细胞样淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）和边缘区淋巴瘤（MZL）。
该入组研究患者必须在末次接受利妥昔单抗、利妥昔单抗生物仿制药或抗CD20单克隆抗体（例如，obinutuzumab）治疗后复发（允许使用利妥昔单抗后的其他先前治疗方案），并且其完成末次利妥昔单抗治疗后的无治疗间隔期必须≥12个月，或不愿接受化疗，或由于年龄、合并症和/或残留毒性而存在化疗禁忌。除了在第1周期的第1、8、15和22天，随后在第3、5、7和9周期的第1天每周一次给药利妥昔单抗之外，在每个28天周期的第1、8和15天均给药copanlisib。
关于非霍奇金淋巴瘤
非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一种高度异质性且预后不良的慢性疾病。NHL是最常见的血液恶性肿瘤，也是全球第十大常见癌症，2018年新增确诊病例近510,000例。每年NHL导致全球近250,000人死亡。
惰性NHL有多种亚型，包括滤泡性淋巴瘤（FL）、小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）和淋巴浆细胞样淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）。虽然这种疾病通常生长缓慢，但随着时间的推移，其会变得更具侵袭性。尽管治疗取得了进展，但仍需要改进该疾病复发或难治期的治疗选择。在对初始治疗有应答后，后线治疗的缓解率会下降，缓解持续时间缩短，这突出了疾病进展患者的治疗需求。
关于Copanlisib
由拜耳公司开发的copanlisib是一种泛I类磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂，对于在恶性B细胞中表达的4种PI3K亚型（包括PI3K-α和PI3K-δ亚型）均具有抑制活性。Copanlisib也是唯一一种间歇性静脉注射时的PI3K抑制剂，可有效抑制肿瘤细胞中的PI3K通路，同时限制对健康细胞的毒性。PI3K通路参与细胞的生长、存活和代谢，并且其异常活化发生在不同的实体肿瘤和血液肿瘤类型中，包括iNHL的所有亚型。其失调在淋巴瘤的发展中起着重要作用。
Copanlisib目前已在美国和以色列等地获批，商品名为Aliqopa™。上述批准均基于一项开放性、单臂II期CHRONOS-1研究（NCT01660451）的结果，该研究纳入104例至少接受两次系统治疗后仍然复发滤泡性B细胞NHL成人患者，均接受copanlisib单药治疗，数据显示总缓解率（ORR）为59%，其中包括14%的完全缓解（CR）。22020年《美国血液学杂志》发布的CHRONOS-1研究最新数据显示，滤泡性B细胞NHL患者的ORR为59%，其中包括20%的CR。3根据入组CHRONOS-1研究的MZL患者的临床数据，该化合物在美国和中国还获得了边缘区淋巴瘤（MZL）的突破性疗法认定。
拜耳正在与世界各地的卫生部门讨论来自CHRONOS-3的数据。
关于拜耳肿瘤业务部门
拜耳公司秉承“科技创造美好生活”，持续优化创新型产品组合。我们拥有开发创新药物的热情和决心，帮助改善和延长癌症患者生命。拜耳肿瘤业务部门目前包括六个肿瘤产品和在各个临床开发阶段的几种其他化合物。拜耳将其研究活动集中在顶级创新的科学平台上，包括肿瘤信号通路、靶向α疗法和免疫肿瘤学。在这些重点领域中，拜耳有几种前列腺癌治疗药物已经上市或正在研发中，这些药物旨在延长生存期，同时在整个疾病的不同阶段限制治疗的副作用。拜耳的另一个重点是肿瘤精准治疗，包括一款已获批的TRK抑制剂，专门用于治疗存在NTRK基因融合的肿瘤，该基因是肿瘤生长和扩散的致癌驱动因子；以及另一款在研发阶段的TRK抑制剂。公司优先考虑对癌症治疗方式产生变革的靶点和信号通路的研究方法。
前瞻性声明
本新闻稿包括拜耳集团管理层基于当前设想和预测所作的前瞻性声明。各种已知和未知的风险、不确定性和其它因素均可能导致公司未来的实际运营结果、财务状况、发展或业绩与上述前瞻性表述中所作出的估计产生重大差异。这些因素包括在拜耳官方网站http://www.bayer.com/上公开的拜耳各项报告。本公司没有责任更新这些前瞻性声明或使其符合未来发生的事件或发展。
1ClinicalTrials.gov. Copanlisib联合利妥昔单抗治疗复发性惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（iNHL）（CHRONOS-3）。在线访问：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02367040。上次访问时间：2021年3月。
2ClinicalTrials.gov. 在复发性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者中进行静脉注射PI3K抑制剂BAY80-6946的开放性、非对照II期临床试验。可在线访问：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01660451。上次访问时间：2021年3月。
3Dreyling, M.; Santoro, A.; Mollica, L.; Leppa, S.; Follows, G.; Lenz, G.; Kim, W.S.; Nagler, A.; Dimou, M.; Demeter, J.; Ozcan, M.; Kosinova, M.; Bouabdallah, K.; Morschhauser, F.; Stevens, D.A.; Trevarthen, D.; Munoz, J.; Rodrigues, L.; Hiemeyer, F.; Miriyala, A.; Garcia-Vargas, J.; Childs, B.H.; Zinzani, P.L. Am. J. Hematol. 2020, 95, 362-371.PI3K抑制剂copanlisib在复发或难治性惰性淋巴瘤患者中的长期安全性和疗效：CHRONOS-1研究的2年随访。
